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            虎嗅APP:一個剛上市的國產藥憑什么賣出26億美元?

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            2021.08

            一項價值26億美元的巨額交易在醫療圈霸屏了。


            8月10日,榮昌生物創造中國單藥授權金額記錄,宣布與美國生命科學公司Seagen達成一項全球獨家許可協議,以開發和商業化其公司的產品“維迪西妥單抗”。


            Seagen這家公司花錢買下了榮昌生物自主研發藥物在特定區域的開發權和商業權,還是筆大價錢,26億美元,超過100億人民幣。


            不止于此,榮昌生物將獲得維迪西妥單抗在Seagen區域凈銷售額從高個位數到百分之十幾的梯度銷售提成。Seagen獲得維迪西妥單抗在榮昌生物區域以外的全球開發和商業化權益,榮昌生物將保留在亞洲區(除日本、新加坡外)進行臨床開發和商業化的權利。


            Seagen賣藥盈利的錢,還要給榮昌生物高比例分成,我們站著把錢掙了。


            Seagen這家公司來頭不小,截至目前,在全球已經上市的13款ADC藥物中,Seagen參與研發的ADC藥物就有3款,其中Adcetris終結了難治性霍奇金淋巴瘤領域40多年治療方案沒有改變的歷史,同時也成為了霍奇金淋巴瘤一線治療的新標桿。被這樣的公司肯定,榮昌生物的實力不容小覷。


            消息一出,榮昌生物制藥盤初沖高近五成至145.5港元,成了半年以來港股最高漲幅。這一切因為一款藥物,他背后的技術和名稱叫做抗體偶聯藥物(ADC)。


            面對ADC,另一個藥廠羅氏可能會理解這種驚心動魄。


            對于藥廠來說,美國食品藥品監管局 (FDA)公布新藥評審結果的那天是個特殊的日子,它可能關系著公司的命運。因為沒人能莫得清FDA的“脾氣”,藥廠常常在忐忑中等待“最后審判”,另一頭,資本市場的分析師們也開始了長篇大論的審批預演。


            但2013年2月22日這一天似乎是一個例外。那一天,大藥廠羅氏的抗體偶聯藥物 Kadcyla (ado- trastuzumab emtansine, T-DM1) 獲得了美國FDA批準,用于治療一種特定類型的乳腺癌,和藥物上市之前重要被廣泛討論和預測的日常不同,Kadcyla贏的毫無懸念。


            ( 注:針對HER2陽性同時對曲妥珠單抗和紫杉醇有抗藥性的晚期或轉移性乳腺癌患者)


            這意味著抗體偶聯藥物作為一種新型的抗癌藥物,在被FDA冷落20年后終于將刺刀揮向實體腫瘤,也正式進入蓬勃的發展期。


            彈指一揮間,8年過去,2021年6月,我國終于有了第一款自主研發生產的國產ADC藥物——榮昌生物的維迪西妥單抗,用于單藥治療特定類型的胃癌(HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌),也在同時探索著針對乳腺癌、尿路上皮癌、非小細胞肺癌和膽管癌的作用效果。


            首款的消息總是振奮人心,即便我們比美國的藥廠晚了將近十年,我們或許可以開始思考,ADC藥物能替代火熱的單克隆抗體,成為中國醫藥下一個黃金十年的名片之一嗎?



            時間的指針回撥,一百多年前,“魔術子彈”學說被首次提出,科學家們發現,動物體內具有靶向特異性的抗體可以用來治療疾病,他們就像子彈一樣可以精準狙擊,免疫療法從此登上歷史舞臺?茖W家對人體精密運行的免疫系統開始了長達百年的探索之路。


            抗體是最重要的主角,它是一種由效應B細胞分泌的免疫球蛋白,協助免疫系統鑒別、中和抗原或其他外來物質,當動物體受抗原刺激后就可以產生抗體,它的作用很簡單,那就是保護。


            抗體的類型并不是單一的,它的種類和作用受抗原分子上的“決定簇”影響,可以把這個“決定簇”理解成對效應B細胞產生不同刺激的各種物質的集合,一般情況下,抗原分子都有很多個抗原決定簇,因此,免疫動物所產生的抗體實為多種抗體的混合物,生產出得這些混合物,也叫做“多克隆抗體”。


            多克隆抗體雖好,但問題也不少。首先,用這種傳統方法制備抗體效率低、產量有限,且動物抗體注入人體可產生嚴重的過敏反應。那么,如果可以把這些混合物抗體進行分離純化,做成單一抗體的“純凈物”,是否可以更好的治療疾病,讓其中一種抗體的作用發揮到最大并解決產量和過敏的問題?


            經過了多年研究后,我們得到了肯定的答案,科學家發明出了單克隆抗體技術(單抗)。


            將人體的效應B細胞和小鼠的癌細胞進行雜交融合,生成的融合細胞既具有瘤細胞不斷分裂的能力,又具有免疫細胞能產生抗體的能力,同時,融合后的雜交細胞(雜種瘤)可以產生大量相同的抗體,當其應用于醫療中時,高純度高特異性將會大大減小副作用。


            治療性單克隆抗體的分類和作用機制,圖中包含(A)單克隆抗體識別腫瘤特異性抗原,與靶細胞結合,直接殺死癌細胞,或通過免疫細胞介導抗體依賴性細胞毒性(ADCC)和誘導補體導向細胞毒性(CDC)等方式。單克隆抗體還可以通過阻斷細胞因子、趨化因子、毒性抗原(B)或免疫檢查點信號通路(C)來抑制腫瘤進展,或者通過放射免疫結合物(D)和抗體偶聯藥物(E)分別向癌細胞輸送放射性同位素或強效毒性藥物。當然其中還包含(F)雙特異性抗體用一只“手臂”結合免疫細胞上的激活抗原,用另一只“手臂”結合癌細胞,促進免疫效應細胞向癌細胞“進軍”,圖源:Nature


            這項“單克隆抗體技術”有多重要?1984 年,技術的發明人獲得了諾貝爾生理學或醫學獎,更加深遠的影響是,生物醫學新紀元因它而到來了。


            從1980年代末期第一款鼠源單克隆抗體藥品上市開始,單克隆抗體經歷多次更新迭代,針對不同適應癥的藥品接連上市。截至目前,美國FDA用35年的時間批準超100款抗體藥物。其中,2006年抗體藥物的批準逐步進入常態化,到2015年FDA批準了第50款抗體,距第一款抗體藥物已歷時29年。但從第50款抗體到第100款抗體的獲批,歷時僅6年時間。


            尤其是最近幾年,抗體藥物的巨大潛力被挖掘出來,呈現爆發式增長。以PD-1靶點為例,自2014年首款PD-1腫瘤免疫療法獲批至今,很多研究已證明了它們在多種癌癥中的治療潛力。例如默沙東公司(MSD)的PD-1抑制劑帕博利珠單抗,以及百時美施貴寶(BMS)的PD-1抑制劑納武利尤單抗等已成為全球“明星”藥物。

            過去幾年,越來越多的PD-1/PD-L1抗體管線進入臨床開發,中國也是其中重要的參與者之一。


            “大爆發“、“里程碑”,這些詞匯來自單克隆抗體的黃金時代,因為單克隆抗體的出現,我們有了可以和更多疾病博弈的可能性,尤其是當我們面對癌癥、自身免疫疾病和病毒流行病的時候。


            數據顯示,現在仍有近870款抗體在臨床開發中,約36%的管線集中在10個經過驗證的靶點,在中國,針對PD-1/PD-L1、HER2、CTLA-4、EGFR和CD20的抗體管線最為豐富,一些較新的靶點包括4-1BB、LAG3和CD47等。


            紅火背后,也有問題,一句話道出了天機。不少投資人告訴虎嗅,“目前我們或許不需要那么多PD-1單抗,這已經成為一個殘酷的事實!


            簡單來說靶點的趨同性限制了價值的想象力,根據米內網數據,在2019-2020年,四大國產PD-1在中國重點省市公立醫院中雖呈爆發式增長,但是相比從2019年一季度到2020年三季度動輒翻倍的增長,2020年四季度卻已開始有增長速度放緩的趨勢!昂驪D-1的時代真的來了!


            藥廠只有兩個選擇,要么開發未經驗證的新靶點單克隆抗體,和意味著大量的投入和背后無法預估的風險。要么在靶點的海洋里和同行競爭,把自己的藥物效果做到最好,或者說沒有最好,只有更好。兩條路都不容易。


            螳螂捕蟬,黃雀在后。相比于單克隆抗體,由于自身特性決定,當面對相同的靶點時,ADC的療效往往更優。這是否意味著ADC可以后路包抄,迎來更大的機會?



            當你讀完上面的部分,了解什么是單克隆抗體后,有一個小方法可以讓你更好的明白什么是抗體偶聯藥物(ADC)。簡單來說,ADC就像單克隆抗體的兒子,繼承了它部分消滅疾病的“超能力”——抗體,還進化出了屬于自己的武器——藥物,它是抗體和藥物的集合體。


            ADC藥物是由單克隆抗體與小分子藥物(細胞毒素)偶聯而成,其結構包括抗體、連接子和細胞毒素三大部分。作用原理是先通過單克隆抗體的靶向作用,特異性地識別腫瘤細胞表面的抗原,然后利用細胞本身具備的內吞作用使化學藥物進入腫瘤細胞體內發生藥力,從而達到殺死腫瘤細胞的目的。


            由于殺傷力強大的小分子藥物進入腫瘤細胞體內才開始釋放,因而不僅顯著提高了藥物的安全性,大幅降低了副作用,且極大地增強了有效性,療效優于靶向同靶標的普通單克隆抗體,成為近年來抗體研究的前沿和發展趨勢之一。


            ADC近年來十分火熱,并進入了獲批的密集期,究其根本,是因為它的臨床效果表現十分良好。


            目前,已經上市的ADC藥物的治療范圍包括了血液瘤、乳腺癌、膀胱癌,并且適應癥也在嘗試拓展到胃癌等其他實體瘤中,上市藥品的指標都展現了令人欣慰的結果。


            例如,獲批的藥品中,Mylotarg樹立了白血病的一線療法,Adcetris則是40年以來FDA批準的第一個難治性霍奇金淋巴瘤的一線用藥療法,Kadcyla作為第一個治療實體瘤乳腺癌的ADC藥物,在早期乳腺癌的輔助治療中,臨床終點頭對頭數據療效超過“明星藥物”曲妥珠單抗,為HER2陽性乳腺癌提供了更多療法選擇。Enhertu作為乳腺癌三線用藥,仍然能夠讓61%的患者病癥緩解,要知道,三線療法以處于治療的中后期,這樣的數據十分難得。


            為何會有這樣的效果,我們以榮昌生物的獲批藥物維迪西妥單抗為例,嘗試揭開ADC的神秘面紗。


            前文我們已經了解,ADC主要分為三部分:單克隆抗體+連結子+藥物(細胞毒素)。維迪西妥的抗體部分為靶向HER2(一個靶點)的人源單克隆抗體,連接子部分為 Mc-VC-PAB(一種可被組織蛋白酶剪切的連接子),荷載的細胞毒素為MMAE(一種毒性較強的微管蛋白抑制劑,其半最大抑制濃度(IC50)在亞納摩爾級別,說明藥品效果非常好,很小的用量就能達到不錯的效果)。


            維迪西妥單抗的分子結構

            圖源:榮昌生物招股書


            HER2是一種在多種組織中表達的腫瘤標志物,屬于表皮生長因子受體 (EGFR)家族的成員。正常生理狀態下,HER2在乳房、胃腸道、腎臟和心臟等多種組織中都存在,主要作用是促進細胞增殖和抑制細胞凋亡。


            當HER2基因發生擴增以及HER2基因產物發生過表達(表達太多)時,可能導致細胞不受控制的生長和腫瘤的形成。換而言之,某些腫瘤組織中HER2表達水平將高于正常組織的表達水平,所以,臨床上就可以采用靶向HER2的抗癌療法,針對性地殺滅該類腫瘤細胞,盡可能減少對正常細胞的傷害。


            維迪西妥將抗癌劑MMAE選擇性地輸送至HER2表達的腫瘤細胞,來殺滅腫瘤。這一過程需要“三步走”。


            第一步,特異性結合腫瘤細胞并促進內吞。維迪西妥的HER2抗體部分以高親和力結合至腫瘤細胞表面的HER2 胞外結構域,隨后維迪西妥單抗分子被細胞內吞并轉運至溶酶體。


            第二部,酶切并釋放毒素。在溶酶體的酸性環境下,活化的溶酶體酶對維迪西妥的連接子進行專一酶切,釋放出可以與之共價連接的細胞毒五肽小分子(微管蛋白解聚劑 MMAE)。


            第三步,毒素讓腫瘤細胞凋亡。在細胞內釋放的MMAE結合至微管或微管蛋白,破壞細胞內微管網絡,導致有絲分裂細胞周期停止和細胞的凋亡。(整個過程如下圖)


            維迪西妥單抗作用機制圖

            圖源:弗若斯特沙利文分析報告


            除上述途徑外,維迪西妥還可通過抑制HER2激活的下游信號通路而干擾腫瘤細胞的轉錄、生長和增殖,或通過單克隆抗體部分介導的ADCC效應來發揮抗腫瘤作用。


            單獨拆分ADC各個部分,也會發現不同的巧思和標準。例如,用于殺傷癌細胞的藥物部分,可使用的種類很豐富,化療藥物、毒素、放射性核素等對腫瘤細胞具有較大殺傷作用的細胞毒性物質理論上都可以作為抗體藥物偶聯物的藥物部分。


            在常規的化療中,化療藥物原則上在足夠高的濃度下都可以殺死癌細胞, 但由于缺乏特異性,在殺傷腫瘤細胞的同時,也易損傷機體正常細胞,導致嚴重的毒副作用。


            ADC通過化學方法把細胞毒素和單克隆抗體偶聯,偶聯物在理想狀況下對正常細胞,尤其在循環系統內不顯示活性,只有在腫瘤組織內釋放。這樣ADC既有特異性識別腫瘤抗原的能力, 也保留了藥物殺傷腫瘤細胞的毒性,給藥后定向濃聚到腫瘤組織,選擇性地殺傷腫瘤細胞。


            常見細胞毒素的化學結構,紅色部分為常見偶聯位置。

            圖源:Antibodies


            銜接單抗和藥物的偶聯接頭看似只是輔助,其實十分重要。


            簡單地說,接頭至少要符合兩個標準:第一,在體內足夠穩定,不會在血液循環中脫落,避免偶聯藥物脫落產生毒性。第二,在靶點目標的位置,需要有效地釋放化學藥物。


            同時,接頭的設計會因ADC的不同而非常復雜,相同的接頭在不同的ADC分子中會表現不同性能。除此之外,有些偶聯物即使接頭不在腫瘤細胞內釋放藥物也能產生療效,一部分接頭也會因偶聯的方式或抗體不同而導致沉淀(聚合)反應等。因此,選擇適當的接頭和在適當位點偶聯適當個數的藥物十分重要。


            很多數據顯示,臨床上成功的ADC具有幾乎所有抗體藥本身的優點,同時又避免了單克隆抗體的缺陷,尤其重要的是,因為能釋放高活性的偶聯藥物,讓ADC療效明顯優于抗體本身。此前,隨著Kadcyla和Adcetris的上市,科學家曾評論成ADC尤其在抗腫瘤領域將來有望成為生物抗體藥的主流。


            資料來源:弗若斯特沙利文報告


            如今,面對規模最大的腫瘤市場,以PD-1為主的單克隆抗體早已不是唯一解和最優解,新技術更迭向前,帶著更好的治療效果進軍市場。榮昌生物維迪西妥的上市,就是最強有力的信號。



            經歷了烈火烹油、鮮花著錦的黃金十年,單抗市場似乎在等待新的注腳。


            國產單抗的起步并不算太晚,我國在1999年批準了國內第一個治療用單抗產品——注射用抗人T細胞CD3鼠單抗上市,比進口單抗產品在國內上市時間還要早一年,但國內企業并沒有抓住單抗發展的最佳時機,到2017年底只有10個批準文號對應的6個品種上市。全球單抗在近10年來迎來了飛速發展,單抗產品已經占據了生物藥物的半邊天。


            我們在拼命追趕的同時,也在等待沖出靶點內卷的困境,它隱藏在藥企的年報里。


            根據相關創新藥企信達生物、君實生物、百濟神州、恒瑞醫藥公布的2020年度業績數據,4大本土PD-1產品共計吸金近80億元。即便如此,也無法逃離上文提到的放緩局面。隨著醫保政策靴子落地,藥品談判不斷壓縮利潤空間,PD-1價格經歷幾輪下降,PD-1也會告別此前超過90%的高毛利,生物制劑賽道似乎即將進入冷靜期!皟葢n外患,卷生卷死!


            再加上,國內PD-1扎堆研發推高了市場預期,新華網認為,很多生物仿制藥從根本上來說只能比稱為“微創新”。據統計,競爭最激烈的肺癌、胃癌、肝癌、食管癌上,每個適應癥均有超過10家企業在研。


            PD-1藥物扎堆也不過是國內藥企創新藥研發同質化的一個縮影,有限的臨床資源一旦被浪費在大量重復的研發項目上,那么真正具有價值的原創藥物研發項目進入停滯。


            因此,選擇自主研發、聚焦新技術的藥企往往不明則已一鳴驚人。以榮昌生物為例,招股書中有這樣一組數據(下圖),2018-2020年這三年經歷了連續虧損,但研發投入站營業收入的比例在2020年高達15301.37%,研發投入是盈利金額的153倍。


            榮昌生物財務數據

            圖源:榮昌生物招股書


            這一數字或許能給深處迷局的PD-1市場和藥企帶來關乎未來的部分答案。


            參考文獻:

            1.Buss NA, Henderson SJ, McFarlane M, et al. Monoclonal antibody therapeutics: history and future [J]. Curr Opin Pharmacol, 2012, 12: 615?622.

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            3.Kohler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity [J]. Nature, 1975, 256: 495?497.

            4.Rimawi MF, Schiff R, Osborne CK. Targeting HER2 for the treatment of breast cancer [J]. Ann Rev Med, 2015, 66: 111?128.

            5.Couzin-Frankel J. Cancer immunotherapy. Science, 2013, 342(6165): 1432–1433.

            6.Reichert JM, Dhimolea E. The future of antibodies as cancer drugs. Drug Discov Today, 2012, 17(17/18): 954–963.


            (來源:虎嗅APP)


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