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            胃來可期!房博做客《腫瘤資訊》,揭秘RC48-ADC研發之路

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            2021.03


            編者按

            近年來,國內外針對HER2靶點的多款抗體偶聯藥物(ADC)在多個瘤種進行了探索并取得了成功,榮昌生物作為一家創新性的中國生物制藥公司,其自主研發的RC48-ADC(維迪西妥單抗)成為我國第一款遞交上市申請的自主研發ADC藥物。作為國內開發ADC藥物的創新藥領軍企業,榮昌生物在ADC藥物的研發上是如何嶄露頭角?RC48-ADC又是如何脫穎而出的?

            2月28日,榮昌生物聯合創始人、首席執行官兼首席科學官房健民做客《腫瘤資訊》,暢談RC48-ADC的研發之路。



            房健民博士:腫瘤靶向治療是一個非常具有挑戰性的領域,早在10年前,我們便已經開始布局如何超越普通抗體進行更好的腫瘤殺傷,而ADC藥物是一個很好的切入方向。ADC藥物既有抗體靶向性,又結合了小分子藥物的殺傷性,因而能夠實現普通抗體無法達到的治療效果,實現精準治療的目的,從而為腫瘤患者帶來更多的治療機會。作為有望突破腫瘤治療的一個重要方向,早在10年前我們便開始布局ADC藥物研發并建立相關技術平臺,攻克小分子毒素和連接子生產工藝,構建早期研發到臨床試驗至商業化生產的全方位體系。RC48-ADC從早期研發直至走向臨床并快速上市,一路走來確實非常艱辛。由于ADC藥物既包含小分子毒素又包含大分子抗體,因而較單純的大分子藥物或小分子藥物的研發和生產更為復雜,難度也更大。我們非常幸運能夠擁有一個非常優秀的團隊,經過十幾年的努力,在ADC技術領域實現了多個中國第一,順利走完了從研發至商業化的整個過程,也非常希望我們的藥物能夠在臨床上充分發揮作用,更好地滿足臨床需求。



            房健民博士:誠然國際上已有其他針對HER2靶點的ADC藥物在研或已獲得成功,而我們之所以將RC48-ADC推至臨床正是基于其分子本身的獨有特性。


            以著名制藥公司羅氏的T-DM1為例,這是一款最早的靶向HER2的ADC藥物,其2013年在美國獲批上市,2019年在中國上市申請。就藥物特性而言,T-DM1由曲妥珠抗體加上連接子和小分子的DM1構成,其連接子不可裂解,需要溶酶體將整個單抗水解后才能釋放DM1小分子,即小分子毒素釋放效率相對較低,而且小分子毒素進入細胞殺傷腫瘤細胞以后,其穿越細胞膜的能力差,不能殺傷周圍的細胞,沒有旁殺傷效應,因此就機制而言T-DM1更適合HER2表達比較均一或高表達的腫瘤。但就HER2靶點腫瘤而言,既存在HER2表達相對均勻的高表達,也存在表達不均一的低表達的情況,因而在HER2低表達腫瘤中,T-DM1相對沒有取得盡如人意的效果。而在早期的相關研究中,RC48-ADC較T-DM1在HER2低表達瘤種中顯示出更好的療效。盡管T-DM1已經上市,但臨床上仍存在很多未滿足的治療需求,特別是乳腺癌以外的其他腫瘤。我們知道,T-DM1在胃癌的臨床試驗沒有取得類似于乳腺癌的預期結果,對于HER2表達不均一或HER2表達水平相對較低的腫瘤,T-DM1的治療效果總體來說不是很理想。RC48-ADC則填補了這一領域空白,滿足了此類患者的治療需求。我們也高興地看到在后期臨床研究中在胃癌、尿路上皮癌等HER2瘤種,甚至是HER2低表達的乳腺癌中,RC48-ADC獲得了非常不錯的治療效果。


            近來另一個HER2靶向ADC藥物阿斯利康的DS-8201在國際受到注目,其相對而言比較新,但實際上該藥的原研公司日本第一三共已經研發該藥多年。RC48-ADC與DS-8201兩藥存在類似的一些特性,即兩者的毒素都有旁殺傷效應、都利用可裂解的連接子,但兩者的抗體完全不同,DS-8201的抗體仍是曲妥珠單抗,而RC48-ADC的抗體則是一個全新的HER2抗體——迪西妥單抗,它對HER2抗原的親和力更高,同時在腫瘤細胞的內吞效果特別好,更容易將毒素帶入細胞中。就抗體性質而言,迪西妥單抗較曲妥珠單抗更適合做ADC藥物。另一方面,RC48-ADC的小分子毒素MMAE對有些腫瘤的治療效果非常突出,在尿路上皮癌中,RC48-ADC取得了目前為止全球最好的治療效果,因而被美國FDA授予突破性療法。眾所周知,FDA突破性療法認定的門檻非常高,需要較現有臨床數據有顯著提高方被認可。我們非常高興RC48-ADC能夠被美國FDA授予此項認定,在尿路上皮癌中顯示出超越DS-8201的表現。


            RC48-ADC與DS-8201各有千秋,在某些腫瘤上各有其優秀的表現,在將來,兩種藥物或可實現互補。由于兩個藥物的抗體不一樣,小分子毒素也不一樣,一者耐藥了,另外一個還有效果,因而可以為腫瘤患者帶來更多的治療選擇。


            總體而言,RC48-ADC這款ADC藥物目前在全球處于非常領先的地位,我們也非常高興RC48-ADC能夠從中國原創,并推廣至全世界。值得一提的是,在HER2低表達乳腺癌,RC48-ADC取得了非?上驳闹委熜Ч,這將改變HER2表達靶向治療的傳統概念,因為HER2低表達腫瘤傳統概念上屬于HER2陰性, 不適用HER2靶向治療, 隨著RC48-ADC在HER2低表達病人中的療效確證, 將為這些既往沒有靶向治療的患者提供治療機會,這是一個非常重要的進展。



            房健民博士:ADC藥物既有抗體又有連接子和毒素,理想的ADC藥物是三者的完美集成,簡單而言即通過靶標使小分子毒素進入細胞進行靶向殺傷,同時還能殺傷周圍的腫瘤細胞,甚至改變腫瘤微環境。同時,由于ADC藥物本質而言仍是通過細胞毒素進行殺傷,本身存在毒性,具有最高耐受劑量和起效劑量的要求,因此合適的治療窗是ADC藥物開發過程中必須要考量的重要因素。我們希望通過選擇不同的抗體和毒素實現比現有治療手段更優越的新藥分子,特別是在腫瘤末線治療中,在很多治療失敗的情況下我們希望ADC藥物仍然有效,從而為患者提供新的治療機會。就RC48-ADC而言,其很好地滿足了這個臨床需求,例如在胃癌的三線及三線以上的患者,RC48-ADC獲得了非常好的效果,這些患者已經沒有標準的治療手段,而RC48-ADC對這些晚期患者仍然有效。在尿路上皮癌中,RC48-ADC超越了現有的二線治療手段,取得了優異的療效,非常令人興奮。



            房健民博士:RC48-ADC的研發歷程已有10年的歷史,針對不同的適應證進行了深入的研究,目前正在進行及已經完成或正在啟動的臨床試驗多達20多個。我們希望通過密集的臨床探索以期更好地了解這個藥物,找尋其有效的適應證。轉移性胃癌是我們申請上市的第一個適應證,其臨床研究在北京大學腫瘤醫院沈琳教授的領導下取得非常好的進展。該項適應證已于2020年8月提交國家藥監局審批,9月被正式接受,目前評審過程一切順利。期待在2021年該適應證能夠獲批,在滿足患者的臨床需求中起到重要作用。除此之外,在胃癌中我們也進行了進一步的探索,例如RC48-ADC與PD-1藥物的聯合治療。


            尿路上皮癌二線治療的關鍵性臨床研究目前正在進行中,這個研究是北大腫瘤醫院郭軍教授領導的, 這是一個開創性的工作,意義非常重大。我們計劃在2021年適當的時間申請該適應證的上市,而與PD-1藥物的聯合治療也在進行中。在乳腺癌的治療中,我們也進行了相關的布局,針對HER2低表達的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。


            事實上,在很多腫瘤中都存在一定數量的HER2表達,例如HER2陽性肺癌、HER2陽性膽管癌等,目前我們也正在進行或啟動相關瘤種的臨床試驗。我們期待通過拓展HER2表達的概念,將HER2靶向治療從HER2高表達人群中進一步延伸至低表達人群,這將極大擴展腫瘤患者靶向治療的范圍。正如前文所提及,RC48-ADC對HER2表達不均一或低表達的腫瘤具有旁殺傷效應,可實現對其有效殺傷,我們希望通過不斷的臨床試驗,找尋適合的腫瘤人群,滿足沒有被滿足的臨床需求,持續助力患者獲益。


            (來源:腫瘤資訊)


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